低血压是早产儿，尤其是极/超早产儿生后早期常见的临床表现。早产儿生后早期由于体循环阻力升高、心肌及外周血管平滑肌发育不成熟，容易发生暂时性肾上腺皮质功能不全、感染、动脉导管未闭等，常出现低血压、休克等心血管功能障碍表现[1,2]。新生儿生后早期低血压可能会影响脑循环灌注，导致颅内出血、脑室周围白质软化、肝肾衰竭等并发症。研究显示，早产儿生后早期低血压可增加神经系统不良预后的风险[3,4,5]。
超早产儿由于心血管系统发育极不成熟，生后易出现血压下降，生后4～5h血压可降至最低，24h内血压逐渐上升，平均动脉压升高速率(0.2±0.4)mmHg/h，对低血压进行治疗的超早产儿生后24h内平均动脉压升高速率与未治疗的超早产儿基本相同[3]。Batton等[6]研究发现生后早期给予低血压治疗并不能改善超早产儿预后，而经过抗低血压治疗的患儿更易发生严重的早产儿视网膜病、脑室内出血等并发症，治疗与未治疗的超早产儿存活率及患病率差异无统计学意义。
目前，临床上对早产儿低血压的定义、药物治疗指征、治疗方案的选择等仍存在争议。本文就早产儿低血压的诊治现状及研究进展综述如下。
一、诊断标准
(一)临床诊断标准
目前临床上主要依据血压测量数值评估早产儿是否发生低血压，从而忽视了极/超早产儿生后24h内血压可自行升高的正常生理现象，也未对血压与胎龄及日龄的关系进行分析。常用诊断早产儿低血压的定义主要为：(1)年Nuntnarumit等[7]提出的任何胎龄新生儿生后第1天平均动脉压低于30mmHg即为低血压。(2)20世纪90年代初有学者提出平均动脉压低于胎龄则定义为低血压(如胎龄30周早产儿平均动脉压30mmHg为低血压)，虽然该评估方式无循证依据，但在临床已较广泛应用[8]。(3)年Watkins等[9]提出极低出生体重儿连续2次监测平均动脉压均低于相同出生体重及日龄新生儿平均动脉压的第10百分位，即定义为低血压。目前主要应用(1)和(2)作为早产儿低血压的临床诊断标准。
早产儿低血压的诊断标准不统一可能与以下原因有关[10]：(1)缺少对早产儿正常血压范围的共识，以往所报道的早产儿正常血压参考值均来自患儿，不能作为正常早产儿血压的参考范围。(2)既往研究多为回顾性研究，时间跨度大、样本量小，血压测量次数少，数据准确性差[11]，虽然研究纳入对象包括适于胎龄儿和小于胎龄儿，但血压正常值范围仍可能存在差异。(3)测量血压的方法不统一，包括侵入性和非侵入性测量方法[12]。(4)临床医生定义低血压的指标(收缩压、舒张压或平均动脉压)不统一。早产儿胎龄跨度大，且因疾病因素影响处于低灌注状态，出现低血压时很难与器官系统发育不成熟的临床表现相鉴别，从而导致早产儿低血压诊断标准难以制定。
(二)胎龄及日龄与早产儿血压的关系
Kent等[13]研究发现，胎龄28～31周早产儿，胎龄越小，生后28d内平均动脉压越低；胎龄28～36周早产儿，生后7d内收缩压、舒张压及平均动脉压均可随日龄增加而升高；未应用机械通气、临床症状稳定的早产儿生后14d血压可逐渐趋于稳定，与正常足月儿血压值相比差异无统计学意义。Vesoulis等[14]选取62例胎龄28周、近期预后较好的早产儿，于出生时及生后72h内观察收缩压、舒张压、平均动脉压指标变化，并行多元线性回归分析，结果显示极早产儿出生时平均动脉压为33mmHg，对平均动脉压值与生后日龄用最小二乘法线性拟合得出以下公式，生后25～70h内平均动脉压(mmHg)＝0.x＋29，x为出生后时间(h)。通过上述研究得出早产儿血压随日龄的增加而升高，且收缩压较舒张压升高更快的结论，提示临床医生应根据胎龄、日龄及临床疾病情况等全面评估早产儿血压，从而明确患儿是否存在低血压，以及是否需要进行干预。
二、早产儿低血压的治疗
目前对于早产儿低血压治疗的扩容剂量、如何选择血管活性药物及使用剂量仍缺乏专家共识。Stranak等[15]研究显示，极早产儿低血压治疗的一线方案仍以扩容和多巴胺治疗为主；二线常选用多巴酚丁胺联合多巴胺；约40%患儿上述治疗无效后选用三线方案，即应用肾上腺素及去甲肾上腺素；仅10%选用氢化可的松治疗。目前对于以上治疗方案的疗效及远期预后仍需多中心大样本随机对照研究探讨。
(一)扩容
既往研究并未表明早产儿低血容量与血压之间的关系，但多数新生儿重症监护病房仍首选生理盐水扩容治疗。近年有研究显示，约85%以上受访医生选择扩容作为低血压的首选治疗方法，其中93%选择晶体液，82%以10ml/kg作为起始剂量。应用血管活性药物治疗前，扩容总剂量通常在10～30ml/kg，仅有13%选择扩容总剂量超过30ml/kg[16]。
Kooi等[16]研究显示，胎龄30周早产儿于生后14d内给予扩容治疗可提高平均动脉压，且在扩容期间脑组织的氧摄取分数无明显变化。对于早产患儿，尤其是病情危重患儿，血流动力学常不稳定，需要扩容或者液体支持治疗升高平均动脉压，维持血压稳定，保证重要脏器的血流灌注。但该研究还显示，早产儿液体摄入量过多易发生动脉导管未闭、支气管肺发育不良等并发症。Guo等[17]回顾性研究发现极低出生体重儿控制混杂因素(胎龄、出生体重、尿量等)后，生后第2～4天总液体摄入量ml/kg与支气管肺发育不良发生率升高有关。Stranak等[15]建议早产儿生后早期扩容剂量不超过10ml/kg。Levinson等[18]研究显示极低出生体重儿生后第1天液体摄入总量超过目标设定量的15%～40%，并不增加动脉导管未闭的发生风险，但该项研究为单中心回顾性研究，且数据中并未记录尿量、生后体重变化等因素，也未对血清电解质水平变化进行分析。因此在早产儿生后早期液体管理时需全面评估，监测液体出入量、体重变化趋势及电解质指标等指导诊疗。
总之，早产儿发生低血压时应注意发生的时间、基础疾病情况，建议对尿量、毛细血管再充盈时间、肤色、心率、血气分析及血乳酸水平等指标进行综合判断，若早产儿出现组织灌注不足等临床症状时应给予扩容治疗，以维持液体平衡。
(二)常用血管活性药物
1．多巴胺：
是治疗早产儿低血压的一线用药[19]。多巴胺对早产儿体内不同受体的兴奋作用呈剂量依赖性：(1)0.5～2μg/(kg·min)时主要作用于多巴胺受体，可增加心肌收缩力及肾血流量[20]；(2)2.1～10μg/(kg·min)时主要作用于ɑ受体，可增加心肌收缩力及外周血管阻力[21]；(3)10μg/(kg·min)时主要作用于β受体，可加快心肌传导速度，扩张外周血管[21]。多巴胺血浆清除率与胎龄及出生体重有关，早产儿应用多巴胺后血浆浓度范围变化大，对于多巴胺剂量依赖性还需更多研究证实[22]。新生儿应用多巴胺具有心肌正性肌力和外周血管收缩作用，其是否能够有效扩张冠状动脉、脑血管及肾血管仍存在争议[23]。临床应用多巴胺虽然可以快速、有效升高血压，但强烈的血管收缩也可使全身血流量减少，从而降低组织灌注[22]。
Sassano-Higgins等[24]Meta分析得出多巴胺可有效升高血压，且升压效果明显优于多巴酚丁胺及氢化可的松，多巴胺可增加低血压早产儿的脑血流量，与氢化可的松、肾上腺素等其他药物相比，并未增加如脑室周围白质软化、脑室周围出血、脑室内出血、神经发育迟缓等神经系统不良预后的发生风险。目前认为多巴胺可以有效治疗早产儿低血压，但使用剂量缺乏共识，临床医生需根据患儿情况综合判断，避免过度应用而影响组织灌注。
2．多巴酚丁胺：
有研究显示，经国际调查(包括新生儿科、药理学及神经生理学专家，共37个国家份问卷)，18%的受访医生在临床中选用多巴酚丁胺联合多巴胺治疗早产儿低血压[15]。多巴酚丁胺与多巴胺有相同的正性肌力作用，但不引起外周血管收缩。多巴酚丁胺所产生的心肌收缩力是多巴胺的4倍，可有效增强低血压早产儿左心室输出量[25]。临床应用多巴酚丁胺剂量增加到15μg/(kg·min)时可引起肺水肿，导致心动过速，因此在使用多巴酚丁胺治疗早产儿低血压时应避免剂量过大，必要时可选择与其他血管活性药物联合应用[26]。
3．肾上腺素：
肾上腺素在超低出生体重儿中应用较多[27]。肾上腺素的升压作用与多巴胺相似，主要增加左右心室心输出量，常在多巴胺和(或)多巴酚丁胺治疗无效时应用。Valverde等[28]应用多巴胺[2.5～10.0μg/(kg·min)]和肾上腺素[0.～0.5μg/(kg·min)]治疗极低出生体重儿或胎龄32周低血压患儿，结果显示生后96h内2种药物升压作用差异无统计学意义，两组患儿治疗失败率，动脉导管未闭、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎等并发症发生率，以及需高频通气比例差异亦无统计学意义。Pellicer等[29]通过前瞻性病例对照研究比较肾上腺素和多巴胺治疗极低出生体重儿生后早期低血压神经系统预后情况，结果显示两组患儿生后40周脑损伤(脑室内出血、脑室周围缺血性梗死等)发生率及校正年龄2岁时神经系统不良结局差异无统计学意义，提示肾上腺素可有效升高血压，且未增加神经系统不良预后的发生风险；但该研究还显示，应用肾上腺素后24～36h内可引起极低出生体重儿血清乳酸水平和血糖升高，因此不能作为治疗早产儿低血压的一线用药，其安全性及有效性仍需进一步探讨。
4．氢化可的松：
氢化可的松可增加全身血管阻力和心脏后负荷，主要用于极早产儿或危重新生儿低血压及难治性低血压的治疗。极早产儿因下丘脑-垂体-肾上腺轴发育不成熟，存在暂时性肾上腺皮质功能不全，引起低血压[30,31]。此外，危重新生儿出生后由于经胎盘母体来源的促肾上腺皮质激素释放激素释放中断，有可能发生继发性暂时性肾上腺皮质功能不全，导致内源性促肾上腺皮质激素及皮质醇水平降低，常与患儿应用肺表面活性物质、正压通气、血管升压药物等有关[32]。氢化可的松治疗危重新生儿低血压时，建议剂量选用1mg/(kg·次)，应用2～4h后需评估心功能及血压，如血压无改善则应停止使用[33]。在应用氢化可的松治疗低血压前应完善皮质醇基础水平测定。
Higgins等[34]Meta分析得出早产儿低血压时应用氢化可的松可升高血压，增加肾血流量，改善心功能并可减少升压药物的使用。也有研究显示，氢化可的松可有效治疗早产儿难治性低血压，且无不良反应发生[35]。Hochwald等[36]将胎龄30周或出生体重0g的极低出生体重儿随机分为氢化可的松治疗组与对照组(应用等量生理盐水)，两组高血糖、坏死性小肠结肠炎、肠穿孔等并发症的发生风险差异无统计学意义，而氢化可的松治疗组支气管肺发育不良的发生率更低。Baud等[37]随机对照研究显示，氢化可的松治疗组生后24h内至生后第10天静脉应用氢化可的松1mg/(kg·d)，2次/d，连用7d；后改为0.5mg/(kg·d)，1次/d，连用7d与对照组(静脉应用5%葡萄糖)比较，可提高未发生支气管肺发育不良极早产儿的存活率。另一项研究显示，皮质醇水平低下(游离皮质醇μg/L)的早产儿生后24～48h内静脉应用氢化可的松8mg/(m2·d)，连续应用3d，未增加高血糖、肾功能损害、坏死性小肠结肠炎等发生风险[38]。上述研究结果均显示早产儿短期低剂量应用氢化可的松具有安全性，但其远期预后还需进一步研究。目前，氢化可的松治疗早产儿低血压的剂量范围尚缺乏共识，临床常用初始剂量1～5mg/(kg·d)，1～3次/d，根据治疗效果调整剂量，持续时间3～5d[34,39]。氢化可的松与吲哚美辛合用时有增加胃肠道穿孔的风险，因此在应用氢化可的松治疗早产儿低血压时，应注意避免与吲哚美辛同时使用[40,41]。因早产儿有可能发生继发性肾上腺皮质功能不全，预防性应用氢化可的松可升高血压，但建议作为扩容治疗和血管升压药治疗无效后的辅助用药。
(三)血管活性药物使用趋势
随着研究的深入，临床上治疗新生儿低血压的药物选择也逐渐发生变化。年Rios等[27]一项关于新生儿低血压药物治疗变化趋势的研究结果显示，—年治疗低血压的常用药物分别是多巴胺(65.3%)、多巴酚丁胺(19.9%)、氢化可的松(18.8%)、肾上腺素(16.6%)、血管加压素(0.8%)、去甲肾上腺素(0.6%)和苯肾上腺素(0.4%)；超低出生体重儿治疗低血压的常用药物主要为多巴胺(83.4%)、氢化可的松(33.0%)、肾上腺素(32.8%)、多巴酚丁胺(28.4%)、苯肾上腺素(0.9%)、血管加压素(0.7%)和去甲肾上腺素(0.3%)。绘制每年各种低血压治疗药物应用比例趋势图，可得出超低出生体重儿多巴胺应用呈下降趋势，氢化可的松呈上升趋势。
近年来，近红外光谱分析技术及功能性超声心动图已逐渐应用于新生儿血流动力学评估。欧美国家已逐渐开展由新生儿科医生进行床旁功能性超声心动图检查，实时评估患儿心功能及肺循环血流动力学变化，指导患儿血压治疗及监测治疗后血流动力学变化[42]。
三、展望
目前早产儿低血压的诊断依据仍缺乏共识，治疗及疗效评估方法均存在争议，仍需要多中心大样本研究明确早产儿血压的正常范围、药物治疗指征及远期预后。随着功能性超声心动图及近红外光谱分析技术[43]等应用，建议结合毛细血管再充盈时间、血清乳酸水平等指标对早产儿血流动力学进行综合评估，从而指导临床决策及血管活性药物的合理应用，优化早产儿低血压治疗方案及评估预后。目前欧州正在开展一项关于极早产儿低血压临床管理的多中心前瞻性随机对照研究，期待研究结果为早产儿低血压临床管理提供更好的循证依据[44]。
（参考文献略）
骆凝馨曹云
医院新生儿科
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